日前，基础医学与临床药学学院于烨教授团队联合浙江大学基础医学院杨帆教授团队在国际权威学术期刊 Nature Chemical Biology在线发表了题为Mechanism of capsaicin entry into buried vanilloid sites in TRPV1的研究论文。该研究系统揭示了辣椒素（capsaicin）进入TRPV1通道内部深埋的香草素结合口袋的分子机制，并提出一种基于通道选择性调控的创新镇痛策略，有望克服现有TRPV1激动剂在临床应用中导致高热副作用的难题（图1）。

研究通过自由能势能面重构、元动力学、荧光电压钳（VCF）、膜片钳技术、单颗粒冷冻电镜成像和动物行为实验等多维技术手段，发现TRPV1蛋白与细胞膜之间形成的疏水路径，是香草素类配体（如capsaicin）进入通道结合位点的主要通路。调节该通路的氨基酸组成，或通过分子阻断该入口，可选择性延迟激动剂进入并优化通道响应，从而实现精准镇痛、避免体温紊乱。

在此基础上，团队利用千万级化合物库进行虚拟筛选并结合电生理和结构验证，筛选出一系列具镇痛活性且不引起体温异常的精准干预的候选分子，展示出良好的药物开发前景。

该研究不仅深化了TRPV1通道功能的理解，也从机制上提出了靶向调控其配体进入路径的新策略，为非阿片类镇痛药物的精准研发提供了新方向。

图1. 辣椒素进入TRPV1通道内部深埋的香草素结合口袋的分子机制

该论文由我院孙萌阳副教授、博士研究生边宇婧，浙江大学基础医学院博士后陈晓莹，以及我院硕士研究生张雪共同担任第一作者；于烨教授、杨帆教授与理学院雷运涛博士为共同通讯作者。中国药科大学为第一通讯单位。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-025-01966-5

（供稿单位：基础医学与临床药学学院；撰写人：郭常润；审稿人：刘帆）