近日，我校王宗强教授团队在Nature Communications上发表了题为“A broad-spectrum antibiotic targets multiple-drug-resistant bacteria with dual binding targets and no detectable resistance”的最新研究成果。我校2022级硕士生何汶彦、2023级博士生郇雪婷为论文的共同第一作者，我校王宗强教授为通讯作者，中国药科大学为论文唯一通讯单位。
针对全球日益严峻的多药耐药细菌感染问题，传统抗生素研发已难以跟上耐药性演化的速度。如何发现具有全新作用机制、广谱抗菌活性且不易诱导耐药的新型抗生素，成为当前抗感染药物研发的核心挑战。王宗强教授团队长期致力于 抗感染微生物药物发现研究，此次发现类芽孢杆菌与环脂肽高度耦合规律，利用人工智能辅助非核糖体多肽类活性天然产物仿生合成手段，从类芽孢杆菌基因组中发现并仿生合成了一种新型广谱抗生素Paenimicin。
研究团队从1256个Paenibacillaceae基因组中，经生物信息学预测与筛选，挖掘出901条新型非核糖体肽合成基因簇，在再通过相似性网络分析，锁定一条此前未被报道的BNP37基因簇。由于该簇在常规培养条件下沉默，团队采用固相化学合成方法，结合结构优化，得到环脂肽类广谱抗生素Paenimicin。该分子通过N-端肉豆蔻酸链与环化骨架形成独特结构，兼具对革兰阴性菌脂多糖脂质A磷酸-羟基双位点、革兰阳性菌磷壁酸磷酸基团的双靶点结合能力，发挥双重杀菌效果。
体外实验显示，Paenimicin对被WHO列为“关键”优先级的碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌、三代头孢/碳青霉烯耐药肠杆菌科及甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌等多重耐药菌株均具有良好抗菌活性，且对多粘菌素天然或获得性耐药菌株保持活性，在实验室条件下不易产生耐药性。体内研究进一步验证其治疗价值：Paenimicin皮下给药半衰期长，具有较高生物利用度，高剂量连续给药7天未引起肾功能损伤。在三种小鼠体内感染模型中，单次给药即可显著降低多种多重耐药菌菌载量。该研究为解决目前临床多重耐药菌感染形势严峻，最后一道防线岌岌可危的难题提供新思路，Paenimicin有望成为治疗多重耐药菌感染的先导药物，为患者提供更多的治疗选择。
该研究工作获得国家自然科学基金、国家重点研发计划和江苏省重大科技项目等经费资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62407-4
Paenimicin挖掘策略及杀菌作用机制示意图
（供稿单位：多靶标天然药物全国重点实验室，撰稿人：刘楠，审稿人：刘帆）