近日，我校胡庆华/周梦泽团队在国际心血管顶尖期刊European Heart Journal在线发表了最新研究成果：Targeting P2Y14R alleviates platelet-induced NET formation and venous thrombosis through PKA/AKAP13/RhoA axis。研究首次发现嘌呤受体P2Y14R活化通过中性粒细胞-血小板相互作用，调控中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil extracellular trap, NET）释放驱动炎症性血栓发生的核心机制；并发现老药丙谷胺可选择性抑制P2Y14R，有效减轻小鼠下腔静脉血栓和肺部微血栓形成，为炎症性血栓的预防和治疗提供了新策略。药学院博士生方娅霏为本论文的第一作者，我校胡庆华教授、周梦泽副研究员、鼓楼医院周敏教授为本文的通讯作者，中国药科大学为本文的第一通讯单位。
静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism, VTE）是仅次于心肌梗死和脑卒中的第三大心血管死亡原因，严重威胁人类健康。常见危险因素包括接受大手术、遭遇严重创伤或骨折后的长期制动，以及妊娠期、雌激素替代治疗等生理或药物状态；此外，患有恶性肿瘤或慢性炎症性疾病的患者，其VTE发生风险也显著增加。现有抗血栓药物大多作用于凝血级联途径或血小板，普遍存在出血风险高、对炎症相关VTE疗效有限等问题。
NET在血栓形成中扮演重要角色，然而其调控机制尚未完全明确，目前也缺乏特异性的干预手段。值得注意的是，以往研究提出抑制P2Y14R限制中性粒细胞趋化和过度激活可能对COVID-19等感染性疾病相关的炎症性血栓形成有益。在此背景下，本研究发现VTE患者中性粒细胞中P2Y14R表达显著升高。通过构建多种基因敲除小鼠模型，研究团队证实中性粒细胞特异性P2Y14R缺失可显著抑制NET释放，减轻静脉血栓和炎症反应。机制研究表明，P2Y14R缺失通过激活PKA，促进AKAP13磷酸化，进而抑制RhoA活性和细胞骨架重组，最终减少中性粒细胞-血小板聚集及NET形成。进一步研究发现已上市药物丙谷胺是P2Y14R的高亲和力抑制剂（IC50 = 34.27 nM），体内外实验证实丙谷胺能有效抑制NET释放、缓解血栓形成，且不增加出血风险，不影响血小板正常聚集功能，展现出良好的成药性和安全性。该研究不仅阐明了P2Y14R在VTE中的新机制，也为开发兼具抗炎与抗栓双重作用的新型药物提供了理论依据和候选分子（见下图）。
本研究工作获得国家自然科学基金（NO. 82373887; NO. 82304506）；江苏省自然科学基金（NO. BK20231022）；中央高校基本科研业务费专项资金（NO. 2632023GR23; NO. 2632024TD01）和中国博士后科学基金（NO. 2022M723513）的资助。
P2Y14R调控中性粒细胞NET释放参与血栓形成
链接地址: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf836
（供稿单位：生命科学与技术学院，撰写人：焦萌，审稿人：刘帆）