近日，我校黄张建/吴建兵团队在权威期刊Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Warhead Strategy for Targeted Protein S-Nitrosation”的最新研究成果。我校2022级博士生张宸、博士后叶辉和2022级博士生纪多睿为论文的共同第一作者，我校黄张建研究员、吴建兵副研究员为通讯作者，中国药科大学为论文的第一通讯单位。
关于蛋白翻译后修饰的研究在药物研发中扮演着重要角色。一氧化氮（Nitric Oxide, NO）是一种气体自由基信号分子，由NO介导的蛋白巯基亚硝化（S-Nitrosation, SNO）是一种重要的翻译后修饰，其由NO和半胱氨酸巯基反应生成SNO基团。蛋白亚硝化可影响蛋白的功能，蛋白-蛋白相互作用，以及蛋白的其他翻译后修饰，介导多样的生物学效应。特定蛋白关键位点亚硝化与疾病发生发展的关系研究是生物大分子动态修饰领域的前沿之一，但如何利用药物化学方法对特定蛋白关键位点亚硝化实现精准干预，进而产生疾病治疗活性，目前还是空白领域。其主要难点在于NO具有气体自由扩散的性质，现有疗法难以将其限制于特定蛋白发挥作用。
针对上述关键科学问题，团队利用共价抑制剂策略，设计、合成了一系列NO释放型弹头，并将其分别搭载在靶向激酶BTK、FGFR4和HER2的小分子配体母核上，使得靶蛋白特定巯基与弹头发生共价结合的同时能够释放NO，NO在极小范围内分布并对靶蛋白自身产生选择性亚硝化修饰。结果表明，选择性亚硝化调控剂TSNO1-8具有较优的体外稳定性、良好的药代性质、较优的激酶谱选择性以及较优的体内外抗淋巴瘤活性。进一步的亚硝化组学研究表明，选择性亚硝化调控剂TSNO1在体内、体外均能对BTK的Cys527产生选择性亚硝化修饰，此位点的亚硝化修饰破坏了BTK激酶结构域构象，使得Tyr551被氢键包埋，进一步影响了BTK的激酶信号转导。综上所述，本研究不仅为选择性亚硝化调控提供了新方法，也为选择性翻译后修饰药物开发提供了新思路。
该研究工作获得了国家自然科学基金、中国药科大学“双一流”建设经费、兴药领军学者等经费的支持。
弹头策略实现选择性亚硝化示意图
（供稿单位：多靶标天然药物全国重点实验室，撰稿人：单思明，审稿人：刘帆）