脓毒症是宿主对感染的反应失调引起的危及生命的多器官功能障碍，探明其遗传易感机制对疾病早期预警和精准治疗至关重要。脓毒症的发病率和住院死亡率存在性别差异，男性明显高于女性，提示雌激素受体的表达水平和功能可能与脓毒症风险和预后相关。
戴岳教授团队发现，脓毒症患者外周血中ERβ表达水平显著下调，且与疾病严重程度呈负相关。通过基因编辑、代谢组学、乙酰化修饰组学和点突变等研究证实，ERβ表达低下选择性增强巨噬细胞脂肪酸氧化（FAO），上调乙酰辅酶A水平，促进线粒体内膜蛋白Stoml2第221位赖氨酸（K221）乙酰化，导致线粒体功能障碍、细胞焦亡增加、细菌清除能力降低，机体对脓毒症的易感性上升。抑制FAO限速酶CPT1或突变Stoml2 K221位点模拟去乙酰化，可逆转ERβ表达低下导致的巨噬细胞焦亡。而将携带Stoml2 K221突变的巨噬细胞过继转移至ERβ缺失的脓毒症模型小鼠，可显著提高其生存率、减轻多器官损伤并恢复细菌清除功能。研究表明，靶向巨噬细胞CPT1或Stoml2蛋白乙酰化是防治脓毒症的有效策略。
该成果以“Estrogen receptor β deficiency increases susceptibility to sepsis through metabolic reprogramming-induced macrophage pyroptosis”为题发表于Journal of Clinical Investigation，研究得到国家自然科学基金的资助。我校博士生祝艳荣、浙江中医药大学李刚副教授、我校博士生郭一磊和何跃为论文的共同第一作者，戴岳教授和夏玉凤教授为共同通讯作者，中国药科大学为第一通讯单位。
图1 ERβ表达低下通过代谢重编程介导的巨噬细胞焦亡增加脓毒症易感性
全文链接：https://www.jci.org/articles/view/196636/pdf
（供稿单位：中药学院，撰写人：张文杰，审稿人：刘帆）