相比正常细胞，肿瘤细胞具有更强的跨内皮迁移（trans-endothelial migration，TEM）能力，可高效完成血管内渗和血管外渗，从而实现由原发灶向远端器官的转移。然而，肿瘤细胞如何获得这一关键转移能力，其代谢调控机制仍未完全阐明。团队首先通过多组学大数据分析并结合临床样本验证发现，在具有高转移潜能和高血管拟态特征的恶性肿瘤亚群中，谷氨酸脱氢酶1（glutamate dehydrogenase 1，GLUD1）显著富集，并可能是驱动肿瘤细胞TEM的重要代谢酶。随后，综合利用3-Phase共培养模型、3D微流控血管芯片、斑马鱼血管内渗模型以及小鼠血管外渗和远端转移模型，从多个层面证实了GLUD1促进肿瘤跨内皮迁移和转移的因果作用。
进一步研究揭示了GLUD1一种此前未被认识的“兼职”转录调控功能。传统上，GLUD1主要被认为定位于线粒体并参与谷氨酰胺代谢。该研究发现，一部分GLUD1可在核转运蛋白Importin-8介导下进入细胞核，并在核内发挥独立于经典催化活性的非代谢功能。当其代谢产物α-酮戊二酸（α-KG）在细胞核内达到约100 μM时，可作为一种“变构稳定剂”，结合GLUD1的非催化位点Lys147，诱导并稳定GLUD1特定构象，进而促进GLUD1与转录因子SNAIL相互作用，组装形成核内α-KG/GLUD1/SNAIL三元复合物。该三元复合物在高恶性肿瘤中明显富集，并可募集至VE-Cadherin基因启动子区域，促进VE-Cadherin转录与表达，使肿瘤细胞获得更强的跨内皮迁移能力，从而促进血管内渗、血管外渗及远端转移。利用α-KG的结构类似物戊二酸（Glutarate）可竞争性结合GLUD1的Lys147位点，从而阻断α-KG依赖的GLUD1-SNAIL复合物组装。与直接抑制GLUD1酶活不同，这种干预方式并不明显影响GLUD1的经典代谢功能，却能够选择性抑制其促转移的非经典功能，显著降低了肿瘤细胞跨内皮迁移和远端转移能力，并延长动物生存期。
上述研究提示，与传统“抑制代谢酶活性”的药物开发模式不同，选择性靶向“代谢物-代谢酶非催化结合界面”，有望在保留正常代谢功能的同时精准阻断代谢酶的致病性非经典功能，为肿瘤转移靶点发现和抗转移药物研发提供新的理论框架与潜在干预策略。相关成果以“α-KG conformationally stabilizes nuclear GLUD1-SNAIL complex to fuel trans-endothelial migration in metastasis”为题发表于Nature Communications。我校多靶标天然药物全国重点实验室王广基院士、周芳研究员、刘嘉莉研究员为共同通讯作者；博士研究生崔佳文为本文独立第一作者；中国药科大学为第一通讯单位。该研究工作获得了国家自然科学基金面上项目、中国科协青年人才托举工程、江苏省自然科学基金、中国药科大学“双一流”建设专项资金、长三角科技创新共同体项目、深圳市医疗卫生“三名工程”等项目资助。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-77149-0
核内α-KG/GLUD1/SNAIL三元复合物驱动肿瘤细胞跨内皮转移
（供稿单位：多靶标天然药物全国重点实验室，撰稿人：单思明，审稿人：刘帆）