脓毒症是感染诱发机体反应失调、危及生命的危重病症，血管内皮损伤是其多器官衰竭发生发展的核心病理环节，内皮细胞坏死性凋亡的关键调控机制仍有待解析，新靶点与干预手段亟待进一步挖掘。
针对这一重大挑战，研究团队利用微量蛋白质组学，发现脓毒症患者循环内皮细胞中去泛素化酶 USP28 表达上调，并与器官损伤严重程度显著正相关。应用基因编辑、单细胞转录组、蛋白互作与位点突变等系列技术，研究证实：USP28 可去除 NMMHC IIA（非肌肉肌球蛋白重链 IIA）K1413 位点 K48 型泛素修饰，抑制 NMMHC IIA 蛋白降解，促进 IFNAR1 膜定位并激活 IFNAR1/ STAT1 通路，驱动内皮细胞坏死性凋亡；同时 STAT1 反向上调 USP28 转录，形成持续放大损伤的USP28/NMMHC IIA/IFNAR1/STAT1正反馈环路。动物 实验证实，内皮特异性敲除 USP28 可显著提升脓毒症雄性小鼠存活率、减轻血管渗漏与多器官损伤；过表达 NMMHC IIA 或 IFNAR1 能够拮抗该保护效应；USP28 小分子抑制剂 AZ-1 无论预防或治疗给药，均发挥保护作用。上述结果为防治脓毒症多器官损伤提供潜在新靶点。
该成果于2026年10月15日以“USP28 potentiates endothelial necroptosis via deubiquitinating NMMHC IIA in septic male mice”为题在线发表于Nature Communications。我院博士研究生唐嘉辉为论文第一作者，寇俊萍教授、张媛媛副教授和东南大学附属中大医院刘松桥教授为共同通讯作者，中国药科大学为 第一通讯单位。研究得到国家自然科学基金（82574655、82472202）及江苏省研究生科研创新计划（KYCX24_1030）资助。在此基础上，研究团队立足经典名方生脉散开展转化探索，以“釜底抽薪”的策略，遴选出活性成分人参皂苷Ra1和鲁斯可皂苷元，可靶向抑制NMMHC IIA，阻断内皮损伤通路，改善脓毒症内皮功能障碍及多器官损伤，相应成果相继在线发表于British Journal of Pharmacology（10.1111/bph.70689）和International Immunopharmacology（10.1016/ j. intimp. 2026.117462），为中药干预脓毒症多器官损伤提供新线索。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-78666-8
USP28促进脓毒症血管内皮坏死性凋亡的机制示意图