据估计，全球每年发生约650万例侵袭性真菌感染，导致约380万人死亡，其中近250万（约68%）的死亡可直接归因于真菌感染本身。极高的致死率对全球公共卫生构成了重大威胁。半个多世纪以来，两性霉素B一直是侵袭性真菌感染治疗的“金标准”。然而，其在结合真菌麦角甾醇发挥药效的同时，也会“误伤”哺乳动物体内的胆固醇，引发严重的溶血和肾毒性，极大地限制了临床应用。尽管历经数十年的药物化学探索，这一“杀敌一千，自损八百”的毒性难题仍未得到根本解决。
王宗强课题组长期从事不可培养微生物资源开发，以及原创抗感染微生物药物发现、机制解析与成药性优化。针对侵袭性真菌感染致死率高、可用药物匮乏的临床难题，研究团队前期通过系统进化导向的天然产物定向挖掘与生物合成技术，从自然界中发现了全新一类具有罕见“5+1”多烯骨架的天然产物——Mandimycin (Nature, 2025, 640,743-751)。在随后的构效关系研究中，团队发现该“5+1”骨架具有天然的低毒特性和优异的甾醇选择性，并在此基础上通过精准结构优化，创制出新型多烯大环内酯类候选药物Mandimycin M16（M16）。
M16整合了独特的“5+1”多烯骨架与乙醇胺侧链修饰。这一巧妙的结构赋予M16优异的甾醇选择性，使其在保持强效杀菌活性的同时，显著降低了宿主毒性。体外和体内实验表明，M16对11种世界卫生组织（WHO）重点关注的真菌病原体均表现出强效、广谱的抗真菌活性；同时，它未检测到与胆固醇的结合，在体外浓度高达128 μg/mL时未见明显溶血和细胞毒性，小鼠连续7天静脉给药也未发现明显的肾损伤。
机制研究揭示了这一非凡表现的深层原因：M16能够像“精准雷达”一样，选择性地识别麦角甾醇中存在、而胆固醇中缺失的共轭C5–C8二烯体系，从而实现对两种结构极相似的甾醇的精准区分，并快速发挥杀菌作用。这一全新的甾醇识别模式，为突破传统多烯药物“疗效与毒性难以兼顾”的瓶颈提供了全新思路。
在多种系统性真菌感染小鼠模型中，M16在相同剂量下的治疗效果显著优于两性霉素B脂质体，最高实现了真菌负荷降低约3.4个数量级（降幅超99.9%）和100%的动物存活率，且肾脏功能保护良好；成药性分析也显示M16具有良好的开发前景。该研究有力地证明，“5+1”多烯骨架能够实现抗真菌药效与宿主毒性的彻底解耦，为新一代高效、低毒多烯类抗真菌药物的开发提供了极具价值的候选化合物和结构基础。
近日，该成果以“A 5 + 1 polyene scaffold that selectively recognizes ergosterol’s conjugated diene uncouples antifungal potency from host toxicity”为题发表在Science Translational Medicine上。我校博士后刘威、2025级博士生邓启森，以及先声药业唐锋博士为论文的共同第一作者，我校王宗强教授为通讯作者，中国药科大学为论文唯一通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金，国家科技重大专项，国家重点研发计划，江苏省杰出青年基金等项目的支持。
Mandimycin M16作用机制图